Pidato Pengukuhan Prof. Dr. Dr. Salugu Maesadjie

PERANAN RADIOTERAPI DALAM
PENANGGULANGAN PENYAKIT KANKER


UNIVERSITAS GADJAH MADA


Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar
pada Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada


Oleh:
Prof. Dr. dr. Salugu Maesadjie Tjokronagoro, Sp.Rad.

2
PERANAN RADIOTERAPI DALAM
PENANGGULANGAN PENYAKIT KANKER


UNIVERSITAS GADJAH MADA


Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar
pada Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada

Diucapkan di depan Rapat Terbuka Majelis Guru Besar
Universitas Gadjah Mada
pada tanggal 24 April 2004
di Yogyakarta


Oleh:
Prof. Dr. dr. Salugu Maesadjie Tjokronagoro, Sp.Rad.

3
Peranan Radioterapi Dalam Penanggulangan Penyakit Kanker
Judul ini saya ketengahkan karena saya selama dua puluh tiga
tahun menggeluti bidang Radioterapi dan untuk menjelaskan peranan
Radioterapi dalam keikutsertaannya memecahkan masalah penang-
gulangan penyakit kanker.
Kanker akhir-akhir ini begitu ditakuti orang karena merupakan
penyakit penyebab kematian tertinggi ketiga setelah penyakit infeksi
dan penyakit jantung dan pembuluh darah di Indonesia. Kanker
berasal dari kata cancer yang berarti kepiting. Dikatakan demikian
karena dapat mencengkeram dan menjepit ibarat kepiting, karena
kanker dapat menginfiltrasi jaringan sekitar, dan dapat menyebar ke
tempat yang jauh dari tempat asalnya, melalui pembuluh darah atau
melalui saluran lymphe yang disebut metastasis hematogen dan
lymphogen. Hal ini dapat terjadi karena kemampuan sel kanker
memproduksi enzym kolagenasis tipe IV yang dapat melisiskan semua
struktur dalam tubuh yang mengandung kolagen tipe IV, yang terdapat
pada dinding kapiler, vasa limfatika, membrana basalis dan jaringan
ikat serta tulang. Membrana basalis akan berlubang sehingga sel
kanker akan infiltrasi ke dalam subcutis yang kaya akan kapiler dan
vasa limfatika dan jaringan ikat. Bila kapiler dan vasa limfatika pada
subcutis terkena ensim ini akan lisis dan berlubang sehingga sel
kanker dapat masuk kedalam kapiler, masuk sirkulasi darah, dan
berhenti pada organ visceral membentuk anak sebar atau metastasis
hematogen. Vasa limfatika bila terkena ensim kolagenasis tipe IV juga
akan berlubang, sel kanker masuk ke dalam vasa, mengikuti aliran
limfe, dan berhenti pada kelenjar limfe, membetuk koloni anak sebar
pada kelenjar limfe atau metastasis lymphogen
Tumor berasal dari bahasa latin yang berarti benjolan. Tumor
maligna berarti benjolan yang ganas yang disebut sebagai kanker.
Kanker merupakan tumor maligna yang dapat berasal dari sel-sel
epithelial, dalam bahasa latin disebut carcinoma, misalnya yang
berasal dari epithel saluran air susu payu dara (ductus lactiferus)
disebut karsinoma payu dara, atau dapat berasal dari sel epithel
saluran leher rahim (canalis cervisis) disebut kanker leher rahim
(carcinoma cervix uteri), dan dapat berasal dari epithel rongga di
4
belakang hidung (nasopharynx) disebut carcinoma nasopharynx.
Ketiga jenis kanker inilah yang paling banyak dijumpai, walaupun
pada organ lain dapat timbul kanker. Tumor maligna dapat berasal
dari sel sel mesenchymal yang berasal dari sel otot, tulang atau syaraf
disebut sarcoma.
Berbagai kemajuan dalam penelitian penyakit kanker menunjuk-
kan bahwa penyakit kanker disebabkan kerusakan genetik, lokasi
kerusakan genetik dapat diketahui secara tepat serta gena yang terlibat
sudah dapat diidentifikasi. Kerusakan genetik dapat disebabkan oleh
bahan kimia karsinogenik, beberapa virus onkogen, onkogen yang
dibawa sejak lahir, serta dapat disebabkan oleh radiasi karena ledakan
bom nuklir seperti kejadian di Hiroshima dan Nagasaki di Jepang pada
tahun 1945. Kelainan genetik berupa point mutasi, amplifikasi dan
delesi gen bcl2 atau disebut proto onkogen yang fungsinya memacu
proliferasi sel dan differensiasi sel, dan delesi gen p53 atau gen
supresor tumor yang fungsinya melakukan apoptosis atau bunuh diri
sel secara terprogram. Akibat mutasi bcl2 akan terbentuk onkogen,
yang melalui proses transkripsi akan membentuk RNA pembawa
pesan (messenger RNA) yang akan memasuki ribosoma, dan
memacunya untuk memproduksi protein struktur berupa Growth
factor receptor
yang akan dipasang di membrana sel, dan protein
regulator berupa Growth factor yang akan disekresikan keluar sel,
yang mirip hormon. Bila Growth factor dan Growth factor receptor
bersatu, akan terjadi sinyal dari membran sel ke dalam inti untuk
melakukan mitosis. Proto onkogen mengkode produksi kedua protein
tadi secara proporsional, sehingga mitosis yang terjadi fisiologis.
Akan tetapi onkogen memproduksi kedua protein secara berlebihan,
sehingga mitosisnya jauh lebih cepat dan lebih banyak, yang berakibat
populasi sel kanker akan meningkat dengan cepat sesuai kurva
Gompertizian, yang berarti bila populasi sel kanker mencapai 10
milliar sel, jumlah sel yang timbul baru sama dengan sel yang mati
karena tidak cukup suplai makanan dan oksigen. Jika jarak antara
kapiler dengan sel kanker mencapai 1 sampai 2 milimeter, melalui
proses difusi masih cukup suplai oksigen dan nutrisi, tetapi bila
jaraknya melebihi 3 milimeter dari kapiler, sel kanker akan
kekurangan oksigen dan nutrisi. Pada kondisi tersebut sel kanker akan
mengeluarkan zat yang disebut tumor angiogenesis factor yang akan
5
memacu endotel kapiler berproliferasi membentuk pembuluh darah
baru yang disebut neo vascularisasi bersifat rapuh dan mudah pecah,
yang akan mensuplai oksigen dan makanan pada sel-sel yang jauhnya
melebihi 3 milimeter dari kapiler asli, sehingga gejala klinis kanker
ditandai dengan phenomena perdarahan. Kanker leher rahim ditandai
dengan perdarahan per vaginam pada saat coitus, atau perdarahan per
vaginam yang terjadi tidak pada masa haid, atau terjadi setelah masa
pasca menopause. Kanker nasopharynx ditandai dengan perdarahan
lewat hidung (epsitaxis)
Delesi gen p 53 menyebabkan terganggunya fungsi apoptosis,
sehingga proliferasi sel tidak terkontrol, yang berakibat terjadinya
kanker. Jadi sel kanker mempunyai perangai yang sangat berbeda
dengan sel normal, ibarat suatu monster hasil mutan yang dapat
membunuh tubuh manusia. Seluruh hiruk pikuk pada sel kanker
tersebut hanya dapat dihentikan bila pusat komandonya dihancurkan,
yaitu menghancurkan onkogen yang terletak di DNA pada kromosome
di dalam inti sel, dengan cara memberikan tembakan radiasi pengion
dari radioterapi eksternal, brachytherapi atau radiasi internal. Bila
onkogen dan DNA sel kanker hancur, semua proses mitosis, produksi
ensim kolagenasis IV dan produksi tumor angiogenesis factor akan
berhenti dan sel kanker mengalami nekrosis atau kematian sel (Weis,
1985 Burck et al., 1988, Dedhar et al., 1998)
Sekitar 71% penderita kanker yang menginfiltrasi jaringan
sekitar (invasive cancer) saat ditemukan penyakitnya masih bersifat
lokoregional, 29% sudah terjadi anak sebar atau metastasis jauh.
Penderita kanker yang masih bersifat lokoregional yang berarti kanker
masih terbatas pada organ asalnya walaupun sudah terjadi penyebaran
pada saluran dan kelenjar lympha, 56% dapat disembuhkan, dan
sekitar 44% akan mengalami kekambuhan, sehingga pengobatan
terutama ditujukan pada upaya kontrol lokal dan regional, yang dalam
upaya pengobatan tersebut radioterapi mempunyai peran penting
dalam mencegah kekambuhan lokal dan regional dengan cara
menghancurkan sel-sel tumor pada tempat asalnya dan mensterilkan
penyebaran pada saluran dan kelenjar lymphe.
Kanker pada organ asalnya (primery cancer) dapat diatasi
dengan pengobatan operasi dan radioterapi, bersamaan dengan
khemoterapi, dengan hasil yang memuaskan. Tetapi anak sebar kanker
6
pada organ visceral sulit diatasi, oleh karena sel-sel kanker
menimbulkan kerusakan fungsi organ, yang akan berakibat kematian
penderita (Perez et al., 1987)
Dalam paradigma menuju Indonesia Sehat tahun 2010, usaha
pencegahan (preventive) dan peningkatan kesehatan (promotif)
merupakan usaha yang penting dalam menanggulangi penyakit
kanker, selain upaya pengobatan (kuratif) dan pemulihan kesehatan
(rehabilitatif).
Penggunaan radioterapi untuk pengobatan kanker dapat
dilakukan dalam beberapa cara, yaitu radiasi eksternal atau teleterapi
(tele dalam bahasa latin berarti jauh), yaitu sumber radiasi dengan
kulit mempunyai jarak tertentu, untuk teleterapi Cobalt 60 jarak
sumber radiasi ke kulit (source skin distance) 80 cm sedang radiasi
eksternal dengan linear accelerator jarak sumber radiasi ke kulit 100
cm. Cara yang lain disebut brachytherapi (dari bahasa latin brachy
berarti dekat), yaitu sumber radiasi yang dapat berupa iridium 192
atau caesium 137, dengan menggunakan jarum stainless steel, atau
aplikator, ditusukkan atau ditempelkan pada kanker. Tidak terdapat
jarak antara sumber radiasi dengan kanker. Cara yang lain disebut
radiasi internal, yaitu memberikan zat radioaktif berupa Jodium 131,
yang diminum, kemudian akan diserap oleh usus, masuk ke dalam
sirkulasi darah dan akan ditangkap oleh sel sel kelenjar gondok yang
berisi kanker kelenjar gondok. Jodium 131 akan masuk ke dalam sel
kanker kelenjar gondok, radiasi Gamma dan Beta dari molekul
molekul Jodium 131 radioactif intraseluler akan menghantam dan
merusak DNA sel kanker kelenjar gondok dan akan mematikan sel
kanker tersebut.
Penggunaan radioterapi untuk pengobatan kanker mempunyai
sejarah yang panjang, dimulai sejak Marie Curie dan Pierre Curie di
Paris pada tahun 1896 menemukan radium. Dalam lima tahun sejak
ditemukan radium, pada tahun 1903 di St. Petersburg dapat dibuktikan
pada dua kasus basal sel karsinoma di muka yang diterapi dengan
brachytherapi radium, yang mengalami kesembuhan yang dibuktikan
secara histopathologis. Prinsip-prinsip afterloading telah ditemukan
di dalam literatur kedokteran di Munich tahun 1903, dan telah
dilaksanakan brachytherapi dengan tehnik surface mould,
intracavitary dan brachytherapi interstitiel (Mould,1994).
7
Wilhelm Conrad Rontgen menemukan sinar X pada tahun 1985.
Dalam waktu yang tidak terlalu lama diketahui efek biologis dari
radiasi pengion. Pasien pertama yang dapat disembuhkan dengan
radiasi pengion dilaporkan pada tahun 1899, setelah masa itu, terapi
radiasi mengalami pertumbuhan yang lambat sampai tahun 1920.
Beberapa penemuan penting terjadi pada masa tersebut, tetapi tehnik
radiasi tidak konsisten dan kadang-kadang tidak dapat diulang dengan
hasil yang sama (not reproducible). Akumulasi kemajuan tehnologi
terjadi pada kurun waktu tersebut, tetapi dasar-dasar pengetahuan
biologi radiasi belum banyak diketahui. Pada tahun 1913 Coolidge
menemukan tabung sinar X dengan enersi puncak (peak energy) 140
kilovolt, dan pada tahun 1922 Tabung X ray dengan energi 200
kilovolt ditemukan dan mulai digunakan untuk terapi tumor-tumor
yang letaknya di dalam (deep therapy).
Bidang ilmu radioterapi klinis dimulai pada International
Congress of Oncology di Paris tahun 1922, ketika Coutard dan
Hautant mempresentasikan bukti-bukti bahwa karsinoma larynx
stadium lanjut dapat disembuhkan tanpa komplikasi dan sequelle yang
berat. Pada tahun 1934, Coutard menemukan metoda radioterapi
dengan skema fraksionasi, yang sampai sekarang masih tetap
digunakan dalam radioterapi modern.
Pada masa-masa setelah kurun waktu tersebut, radiasi pengion
telah dapat diketahui dan didefinisikan secara tepat, perencanaan
radioterapi (treatment planning) dan aplikasi radioterapi untuk
pengobatan kanker dapat dilaksanakan lebih tepat dan dapat
direproduksi (reproducible). Generator X ray dengan kekuatan enersi
800 sampai 1000 kilovolt telah dapat dibuat diikuti dengan penemuan
cyclotron, synchrocyclotron, betatron, linear accelerator, dan
penemuan reaktor nuklir yang dapat memproduksi isotop radioaktif.
Radioisotop seperti Cobalt 60. Caesium 137, Iridium 192 dan Jodium
125 melengkapi terapi radiasi. Cobalt 60 teleterapi mulai digunakan,
dan brachytherapi dengan Iridium 192, yang digunakan pada
brachytherapi modern dengan Microselectron High Dose rate, dan
Microselectron Pulse Dose rate. Terjadi perkembangan pesat di dalam
pengetahuan tentang fisika radioterapi, biologi radiasi, perencanaan
radioterapi (clinical treatment planning) dan mulai digunakannya
komputer dalam terapi radiasi external yang terintegrasi dengan
8
pesawat Linear accelerator, maupun pesawat Brachytherapi .
Dalam kurun waktu dua dekade terakhir, telah dibuktikan bahwa
peranan radioterapi dalam menyembuhkan penyakit kanker merupa-
kan suatu hal yang realistis pada 50% pasien baru yang terdiagnosa
menderita kanker. Berbagai kanker yang telah metastasis, dapat
diterapi palliatif secara efektif dan dapat memperpanjang usianya serta
mengurangi penderitaannya.
Kemajuan dalam bidang radioterapi terjadi karena 3 hal: (1)
Peningkatan dalam diagnosa dan skrining, dan peningkatan
kewaspadaan masyarakat untuk deteksi dini. (2) Komunikasi antar
berbagai profesi ilmu kedokteran yang berkaitan dengan penyakit
kanker, yaitu dokter spesialis bedah tumor (oncologic surgeon), dokter
spesialis radioterapi (radiation oncologist), dokter spesialis penyakit
dalam hematologi oncology (medical oncologist) dan dokter spesialis
pathologi anatomi (pathologist), yang melaksanakan pendekatan
terapi multi modalitas. (3) Interaksi yang intensif dengan dokter pada
bidang ilmu dasar (basic science) yang melaksanakan penelitian untuk
menemukan evidence based medicine yang berguna, sehingga terjadi
transfer pengetahuan yang bermula dari penelitian ke aplikasi
pengobatan pada pasien kanker (Purdy et al., 1987)
Radioterapi berperan dalam pengobatan penyakit kanker, karena
kemampuan enersi tinggi dari radiasi pengion, yang berupa sinar
Gamma dari pesawat Cobalt 60 teleterapi, atau radiasi photon dan
elektron dari pesawat linear accelerator, yang dapat menghancurkan
sel kanker. Sel kanker, yang bila terkena radiasi pengion akan
menimbulkan reaksi langsung dan tidak langsung. Reaksi tidak
langsung karena molekul air (H2O) dan molekul oksigen (O2) intra
selulair maupun ekstra selulair yang terkena radiasi pengion akan
terionisasi karena elektron yang mengelilingi atom hydrogen dan
oksigen akan terpental keluar dari orbitnya, sehingga molekul OH
akan kekurangan elektron menjadi ion OH- dan atom hidrogen akan
kelebihan elektron menjadi ion H+. Molekul oksigen akan kehilangan
elektronnya sehingga menjadi ion oksigen. Ketiga ion ini bersifat
tidak stabil dan akan berubah menjadi H radikal (H*) dan OH radikal
(OH*), dan radikal oksigen (O*) yang mempunyai kecenderungan
bereaksi dengan makromolekul DNA di dalam kromosome pada inti
sel. Akibat reaksi radikal-radikal tersebut dengan DNA, terjadi
9
berbagai jenis kerusakan DNA, yaitu terputusnya kedua backbone
DNA (double strand break), terputusnya satu backbone DNA (single
strand break
), kerusakan base (base damage), kerusakan gula (sugar
damage)
DNA-DNA cross link dan DNA-protein cross link. DNA sel
tumor maligna yang mengalami double strand break akan mengalami
kematian sel, sedangkan kelima jenis kerusakan yang lain akan
menyebabkan sel maligna menjadi sub lethal, yang akan mengalami
berbagai proses reparasi (repair) sesuai dengan jenis kerusakan DNA,
sehingga dalam waktu 4-6 jam sel maligna sublethal akan pulih
kembali menjadi sel maligna yang potent (Powell et al.,1996)
Selain terjadi kerusakan DNA, juga terjadi aberasi kromosom
dan aberasi kromatid, dan akan terjadi beberapa kemungkinan,
kematian sel yang segera terjadi (early cell death) atau aberasi yang
terus terjadi selama sel membelah. Bila tidak terjadi mekanisme
reparasi, sel akan mengalami kematian. Terdapat beberapa jenis
aberasi kromosom: satu fragmen kromosom akan berbindah tempat ke
kromosom lain, atau satu fragmen kromosom berpindah tempat ke
lengan yang lain pada kromosom yang sama, atau satu fragmen
kromosom berpindah tempat pada lengan yang sama pada kromosom
yang sama. Keadaan ini menyebabkan kromosom berbentuk eksentrik,
yaitu kromosom dengan panjang lengan tak normal, atau kromosom
saling berlekatan satu sama lain, membentuk kromosom berstruktur X
atau O, atau menjadi kromosom berbentuk disentric berupa
kromosome yang berisi dua sentromere plus fragmen kromosom.
Radiasi yang terjadi pada fase G2 akan menimbulkan kerusakan
kromatid. Radiasi yang terjadi pada fase G1 bila tidak terjadi reparasi
akan terjadi aberasi kromatid dan aberasi kromosom. Radiasi pada
fase S akan menimbulkan aberasi kromatid berupa asymetrical
interchange, symetrical interchange triradial
dan delesi kromatid
(Steel, 1997).
Demikianlah dampak radiasi pengion terhadap sel tumor
maligna, sehingga radiasi pengion dapat digunakan untuk membasmi
tumor maligna dan dapat berperan sebagai metode pengobatan untuk
menanggulangi penyakit kanker.
Ternyata Tuhan adalah Maha Kuasa dan Maha Tahu yang dalam
menciptakan manusia, telah membekali tubuh manusia dengan gen
yang terdapat di dalam kromosom, yang disebut gen XRCC (X ray
10
Cross Complementing Gen). Fungsi gen ini memacu proses reparasi
DNA bilamana DNA mengalami kerusakan akibat radiasi pengion,
sehingga bila manusia terkena radiasi kosmis atau ultra violet yang
berasal dari matahari, kerusakan DNA yang terjadi akan mengaktifkan
gen XRCC untuk melakukan reparasi DNA. Gen XRCC ini terdapat
dalam sel normal maupun sel tumor maligna, sehingga kerusakan
DNA pada sel tumor maligna akan diperbaiki sesuai dengan jenis
kerusakannya, yaitu reparasi eksisi (Excision repair) untuk jenis
kerusakan single strand break DNA, reparasi rekombinasi atau
penggabungan ujung (recombination or end joining), dan mismatch
repair
pada lesi patahan ganda DNA atau double strand break.
Masalah reparasi kerusakan DNA ini dapat menjadi masalah dan
sumber kegagalan dalam radioterapi, terutama tumor yang besar (local
advance lession
) dengan banyak sel hipoksik yang resistent terhadap
radiasi. Peristiwa reparasi DNA ini merupakan peristiwa alamiah
(nature) yang akan selalu terjadi pada proses pengobatan radioterapi.
Pada tumor yang kecil (T1,T2) proses reparasi tidak terlalu menjadi
masalah karena sel hipoksik hanya sedikit, sehingga radioterapi akan
menghasilkan respon komplit (complete remission). Proses reparasi
menjadi masalah pada tumor yang besar (T3,T4) dengan banyak sel
hipoksik yang resisten terhadap radiasi yang dapat menimbulkan
kegagalan radioterapi, karena adanya sisa tumor setelah radiasi
(residual disease) yang pada akhirnya akan menghasilan remisi parsial
(partial remission).
Penelitian untuk mengatasi masalah ini telah banyak dilakukan
dan kesimpulan berbagai penelitian tersebut menghasilkan berbagai
solusi untuk mengatasi masalah mekanisme reparasi pada tumor
maligna yaitu:
(1) Memberikan radiasi akselerasi hiperfraksionasi, yaitu
memberikan 2 fraksi radiasi dalam satu hari, interval antar fraksi 4-6
jam. Dengan memberikan fraksi kedua 4-6 jam setelah fraksi pertama,
sel yang telah mengalami reparasi akan dihantam oleh radiasi fraksi
kedua, sehingga sel akan menjadi lethal (Wang, 1987; Tjokronagoro,
1999).
(2) Memberikan kemoradiasi, yaitu memberikan kemoterapi
sebelum radioterapi, atau kemoterapi bersamaan dengan radioterapi
(concomitant). Pemberian kemoterapi sebelum atau bersamaan dengan
11
radioterapi akan mengurangi kemampuan sel tumor maligna dalam
melakukan reparasi kerusakan DNA akibat radiasi. pengion, dan
menambah toksisitas di dalam tumor primer, serta dapat melakukan
eradikasi mikrometastasis yang belum manifest. Dengan kemoradiasi
akan terjadi peningkatan rasio terapi (enhanced therapeutic ratio)
dimana jumlah sel tumor maligna yang lethal akan lebih banyak pada
kemoradiasi dibandingkan dengan radioterapi sebagai terapi tunggal
(Steel et al., 1983; Stuup et al.,1995; Milas,2000; Tjokronagoro,
2000; 2001).
(3) Memberikan Hyperthermia simultan dengan radioterapi,
yaitu memberikan panas 43 derajat celcius selama 4560 menit pada
jaringan tumor maligna dengan microwave seminggu 2 kali, simultan
dengan radioterapi yang diberikan 5 fraksi dalam seminggu. Dengan
hyperthermia akan terjadi kerusakan membran sel, terjadi perubahan
fluiditas dan permeabilitas membran sel, sehingga transfer air dan
elektrolit dari ekstra selulair ke intraselulair akan terhambat, sel akan
kekeringan dan akhirnya lethal. Selain itu dengan hyperthermia akan
terjadi kerusakan lysozome di dalam sitoplasma dan berhentinya
mikrosirkulasi pada neovascularisasi tumor, karena neovascularisasi
tumor hanya terjadi dari selapis endothel dan tidak memiliki tunika
muskularis sehingga tidak mampu dilatasi membuang panas, akan
terjadi thromboemboli sehingga mikrosirkulasi akan terhenti, jaringan
tumor akan kekurangan oksigen dan suplai makanan. Ditambah
dengan kemampuan radiasi pengion dalam merusak DNA sel tumor
maligna, maka berbagai mekanisme yang diakibatkan hyperthermia
dan radiasi pengion akan melakukan sinergi dalam mematikan sel
tumor maligna, sehingga terjadi peningkatan rasio pengobatan
(enhance therapeutic ratio) (Perez et al., 1987; Tjokronagoro &
Seegenschmiedt, 1989).
Sesungguhnya sangat benar apa yang disebutkan di dalam
Hadist shahih, yang menyatakan: Maa anzalaloohu da-an illa
anzalallahu syifaan yang terjemahannya adalah: Tiada penyakit yang
Allah turunkan melainkan pasti Allah juga turunkan obatnya atau
dengan kata lain bila Tuhan menciptakan penyakit, maka Tuhan juga
menciptakan obatnya. (Hadits Shahih Riwayat Bukhari). Sudah
barang tentu bahwa sinar X dan Sinar Gamma sudah ada sejak
diciptakannya alam semesta, tetapi manusia belum mengetahuinya,
12
karena ilmu pengetahuan yang dimiliki manusia pada saat itu belum
sampai dan belum dapat menemukannya. Baru pada tahun 1896 Marie
Curie dan Pierre Curie pertama kali menemukan adanya radioaktifitas,
dan sejak saat itu ilmu pengetahuan terus berkembang secara pesat
dan akirnya diketemukan bahwa radiasi pengion dapat digunakan
untuk mengobati penyakit tumor ganas. Hal ini juga berlaku bagi
pengobatan tumor ganas yang menggunakan kemoterapi. Banyak
obat-obat kemoterapi berasal dari daun, batang, dan akar dari pohon-
pohon tertentu di alam sekitar kita. Misalnya obat Vincristine, suatu
obat kemoterapi yang aktif pada saat sel membelah, berasal dari daun
pohon Vinca Rosea atau pohon Tapak Doro. Obat paclitaxel (Taxol)
berasal dari daun pohon Taxane (Folia Taxane) yang tumbuh di
Amerika Utara. Jadi sesungguhnya Tuhan sudah menciptakan obat-
obat anti kanker yang terdapat pada tumbuh-tumbuhan di sekitar alam
kita, hanya untuk mengetahuinya umat manusia diharuskan
melakukan penelitian-penelitian untuk menemukan dan membuktikan
khasiat bahan kimawi aktif yang terdapat didalam tumbuh-tumbuhan
tertentu, dan akhirnya menggunakannya pada pengobatan penderita
kanker. Hal yang sama juga terjadi pada penyakit-penyakit lainnya
sehingga umat manusia harus percaya bahwa sesungguhnya Tuhan
selalu melindungi kita dari berbagai jenis penyakit.
Ilmu pengetahuan di bidang radioterapi secara bertahap
berkembang dengan sangat pesat. Perkembangan terjadi pada
peralatan radiasi eksternal maupun pada pengobatan dengan
brachytherapy. Suatu tonggak kemajuan dibidang radiasi eksternal
dimulai akhir tahun 1940 pada saat Perang Dunia II, sejak
perkembangan reaktor nuklir yang memungkinkan diproduksinya
radionuklida buatan yang mampu memancarkan sinar gamma dengan
enersi tinggi, dalam jumlah yang cukup besar dan dalam harga yang
relatif murah sehingga dapat diproduksi secara komersial untuk alat
radioterapi eksternal. Alat radioterapi eksternal Cobalt 60 pertama kali
diproduksi tahun 1951 di Canada dan alat Radioterapi eksternal
Caesium 137 pada tahun 1956. Caesium 137 mempunyai keuntungan
waktu paroh (half life) yang panjang (28 tahun) tetapi mempunyai
enersi yang rendah (600 keV). Dimasa sekarang Caesium 137 masih
digunakan untuk brachytherapy afterloading tumor gynecologis,
terutama carcinoma cervix uteri, yang keuntungannya mempunyai
13
waktu paroh yang panjang, tidak memerlukan penggantian sumber
radioaktif (source) selama 28 tahun, dan tidak mempunyai produk
sampingan akibat peluruhan atau disintegrasi inti yang berupa gas,
sehingga aman digunakan untuk brachytherapy. Radium sudah mulai
ditinggalkan oleh karena by product akibat peluruhan berupa gas
Radon yang radioaktif dengan waktu paroh yang sangat panjang.
Kebocoran pada capsul radium yang terbuat dari platina dapat
berakibat terlepasnya gas Radon radioaktif yang berbahaya untuk
pasien, dokter, petugas medis dan lingkungan. Cobalt 60 Teletherapy,
sampai sekarang masih merupakan alat utama radioterapi eksternal di
negara-negara sedang berkembang, seperti di Indonesia, karena biaya
perawatannya lebih murah dibandingkan pesawat Linear accelerator,
enersi sinar Gamma yang dihasilkan disintegrasi inti cobalt 60 stabil
dan hasil pengobatannya cukup baik.
Pada tahun 1953 pertama kali microwave electron linear
accerelator untuk keperluan medis digunakan di Radiation Research
Center of the Medical Research Council
di Hammersmith Hospital di
London. Penelitian-penelitian mengenai linear accelerator terus
dilakukan sehingga dapat diketemukan medical linear accelerator
yang kita kenal saat ini, yang merupakan alat utama radiasi eksternal
di dunia.
Linear accelerator mempunyai berbagai jenis, dari yang hanya
mengeluarkan photon (X ray) dengan energi 4 sampai 6 Megavolt,
atau linear accelerator yang dapat mengeluarkan photon dengan
berbagai enersi 6, 8, dan10 Megavolt dan elektron dengan berbagai
enersi mulai dari 6,8,10, 12, 14 Mega electron volts. Keuntungan
Linear accelerator adalah selain enersi photon (sinar X berkekuatan
megavolt)
lebih tinggi dibanding sinar Gamma dari Cobalt 60
teleterapi, tidak mempunyai masalah limbah nuklir. Kelemahannya
adalah penggunaan arus listriknya lebih besar, biaya perawatannya
mahal, dan enersinya kadang-kadang tidak stabil, tergantung stabilitas
tegangan listrik PLN yang menjadi sumber tenaganya.
Radioterapi ekstenal pada abad XX ditandai dengan kemajuan-
kemajuan dibidang komputer yang diintegrasikan pada pesawat linear
accelerator
, sehingga dapat diciptakan linear accelerator dengan
multi leaf collimator, yaitu collimator dengan banyak bilah yang
digerakkan motor listrik dan dikendalikan komputer, sehingga berkas
14
radiasi diatur menyesuaikan bentuk tumor. Tehnik radioterapi
eksternal ini dikenal sebagai conformal radiotherapy.
Kemajuan lain di bidang radioterapi eksternal dengan linear
accelerator adalah Stereotactic Radiotherapy dan Intensity
Modulated Radiotherapy (IMRT)
. Stereotactic Radiotherapy terutama
digunakan untuk radioterapi tumor cerebri, dimana pasien difiksasi
dengan peralatan khusus dan radiasi diberikan secara rotasi dengan
sentrasi rotasi tepat pada tumor.
Intensity Modulated Radiotherapy adalah penggunaan komputer
pada linear accelerator dan menggunakan multiple field (6-8 lapangan
radiasi) dengan sudut tertentu. Pada daerah dimana terdapat organ
kritis intensitas radiasi diturunkan, tetapi bila lapangan radiasi tidak
melalui organ kritis intensitas radiasi optimal. Intensity Modulated
Radiotherapy
berhasil dengan baik untuk radiasi karsinoma
nasopharynx, dimana intensitas radiasi rendah pada saat berkas radiasi
melalui glandula parotis, sehingga dosis radiasi yang diterima
glandula parotis rendah, tetapi dosis radiasi yang diterima
nasopharynx tinggi sesuai dosis radiasi yang diinginkan.
Perkembangan lain dalam bidang radiasi eksternal adalah
diciptakannya Gamma knife, suatu helmet yang berisi 201 sumber
radiasi Cobalt 60, dengan arah radiasi yang terfokus pada suatu area
yang kecil, yang khusus digunakan untuk radioterapi tumor cerebri.
Kemajuan-kemajuan juga dicapai dalam bidang brachytherapi.
Bila dahulu pada tahun 19601970 masih menggunakan capsul
radium dengan cara manual untuk brachytherapi karsinoma cervix
uteri, sekarang cara-cara tersebut sudah ditinggalkan. Brachyterapi
masa kini dengan menggunakan tehnik after loading, yaitu memasang
aplikator berupa tube intra uterine dan ovoid kembar di depan portio
uteri. Applikator dihubungkan oleh transfer tube dengan pesawat
brachytherapi yang secara remote kontrol mendorong sumber radiasi
(radioactive source) memasuki tabung uterine dan memasuki ovoid.
Waktu penyinaran dan dosis radiasi, lamanya sumber radioaktif
berada di dalam aplikator sepenuhnya dikontrol oleh komputer.
Kemajuan yang sangat signifikan adalah dibuatnya pesawat
brachytherapy Microselectron dengan sumber radiasi iridium 192
yang kecil (panjang 2 mm dan diameter 1 mm) yang dapat memasuki
kanal yang kecil sehingga brachytherapi interstitiel atau intra cavitair
15
pada semua bagian tubuh dapat dilaksanakan. Penggunaan komputer
pada alat Microselectron High Dose Rate dan Computer Treatment
Planning Plato
memungkinkan dilakukan optimisasi brachytherapi,
sehingga tempat dimana ingin diberikan dosis radiasi lebih besar
karena tumornya tebal atau tempat dekat organ kritis tidak boleh
menerima dosis radiasi terlalu besar, dapat diatur dengan komputer,
dengan merubah dwell position dan dwell time.
Brachytherapi dengan Microselectron, baik dengan paparan
dosis tinggi (HDR) dengan enersi sumber iridium 192 10 Curie,
maupun Pulse Dose rate (PDR) dengan paparan dosis radiasi yang
rendah dengan enersi sumber Iridium192 0,5-2 Curie telah merubah
cakrawala pengobatan kanker dengan radiasi, karena berbagai tumor
maligna di berbagai organ dapat dilakukan brachytherapi sebagai
pengobatan primer (Bachytheapy Microselectron Pulse Dose Rate),
atau sebagai booster setelah radiasi eksternal (Bachytherapy
Microselectron High Dose Rate
), baik secara intracavitair dengan
aplikator, maupun interstitiel dengan jarum stainless steel yang kaku
(rigid stainless steel needle) atau menggunakan Flexible implant yang
lentur untuk fractionated brachytherapy. Bahkan brachytherapy
endobronchial
pada kanker paru dapat dilakukan dengan
Microslectron High dose Rate
(Speiser et al., 1994; Tjokronagoro.,
2002).

Pengobatan kanker dengan eksternal radiasi tidak dapat
dipisahkan dengan pengobatan brachytherapi. Pengobatan radiasi
eksternal mempunyai keterbatasan besarnya dosis yang diberikan
mengingat toleransi dosis jaringan normal pada organ organ tertentu
mempunyai batas maksimal yang tidak boleh dilewati. Untuk
mencapai dosis kuratif harus di booster dengan brachytherapi, dimana
dengan brachyterapi dapat diberikan dosis yang besar pada tumor
primer, tetapi 2 cm dari sumber radiasi paparan dosisnya sudah
menurun menjadi 12,5%, sehingga organ sekitar tumor aman tidak
mendapatkan dosis yang lebih besar dari dosis toleransi jaringan
normal. Sebagai contoh pada kanker leher rahim (karsinoma servix
uteri) pada stadium yang sudah tidak mungkin lagi dilakukan operasi
(stadium IIb, IIIa,IIIb) radiasi eksternal dengan 4 lapangan pada
seluruh panggul (whole pelvis) hanya dapat diberikan maksimal 50 Gy
dalam 25 fraksi radiasi, sedangkan dosis kuratif tumor leher rahim
16
memerlukan 70 Gy. Sehingga setelah eksternal radiasi 50 Gy harus
dilakukan 2 fraksi brachyterapi intra uterine dan ovoid kembar di
depan portio dengan dosis pada titik referensi point A menerima 8,5
Gy per applikasi brachyterapi, sehingga kanker leher rahim dapat
menerima dosis kuratif, sedangkan intestinum pada panggul tidak
melebihi dosis toleransi maksimal. Konsep ini juga berlaku pada
karsinoma nasopharynx, karsinoma lidah, soft tissue sarcoma dan lain
lainnya. Oleh karena itu seorang ahli radioterapi harus menguasai dan
memiliki ketrampilan di bidang radiasi external dan ketrampilan di
bidang brachytherapi.
Kemajuan lain adalah dimungkinkannya dilakukan brachythe-
rapy intra operative, misalnya pada karsinoma pankreas dengan
operasi laparatomi, durante operasi dilakukan brachytherapi intra
operative
, atau karsinoma vesica urinaria dengan operasi sectio alta.
Di pusat-pusat radioterapi di Eropa dan Amerika bahkan telah
dilakukan brachytherapi intraoperative pata tumor cerebri.
Brachytherapy microselectron high dose rate dengan iridium
192 bahkan telah digunakan untuk mengobati stenosis arteria poplitea
dan stenosis arteria coronaria yang dikenal sebagai Endovascular
Brachytherapy
(Johnston et al., 1992; Davies et al., 1994; Waksman
et al., 1997; Tripuraneni et al., 1999; Richard Potter et al., 2000; Boris
Prokajac et al., 2000; Tjokronagoro, 2001).
Kemajuan-kemajuan ini dapat dicapai karena adanya hubungan
yang sangat baik antara perguruan tinggi dengan perusahaan industri
pembuat alat Brachytherapy. Sebagai contoh adalah Ersamus Medical
Center di Rotterdam dengan Profesor Levendag sebagai peneliti, ide-
idenya ditangkap dan ditampung Perusahaan Nucletron BV di
Nederland, sehingga dibuat berbagai jenis applicator untuk alat
Microselectron PDR maupun HDR. Sebagai contoh, karena seringnya
terjadi komplikasi fistula di palatum molle pada brachytherapi
nasopharynx, penyebabnya diketahui karena tube yang dilewati
radioactive source menempel terlalu dekat dengan palatum molle.
Sehingga Profesor Levendag menciptakan applicator brachytherapy
Nasopahrynx dengan membuat bagian yang dekat palatum diberi
pengganjal sehingga menjauhkan jarak source radiaoactive dengan
palatum molle, sehingga dosis radiasi yang diterima palatum molle
menjadi lebih kecil karena hukum inverse square law. Aplikator ini
17
sampai saat ini digunakan oleh rumah sakit di seluruh dunia yang
memiliki alat Microselectron High Dose Rate, termasuk di RS. Dr.
Sardjito. Sehingga aplikator brachytherapi nasopharynx ini diberi
nama Applicator Rotterdam, yang ternyata tidak ada satupun pasien
karsinoma nasopharynx di RS Dr. Sardjito yang mendapat komplikasi
fistule palatum.
Contoh lain adalah hubungan baik Bagian Radiologi,
Radiotherapi dan Kedokteran Nuklir Fakultas Kedokteran UGM/RS.
Dr. Sardjito dengan Badan Tenaga Atom Nasional (BATAN) yang
ikut membantu, memberi masukan pada pembuatan prototipe alat
brachytherapi buatan dalam negeri yang diproduksi oleh BATAN.
Pengobatan kanker masa depan memasuki millenium ketiga di
tandai dengan mulai digunakannya Photodynamic Therapy, yaitu
penggunaan obat yang dapat membuat tubuh menjadi Photosensitif
(sensitif terhadap cahaya), kemudian dengan pemberian Laser akan
menyebabkan terjadinya oxygen radikal yang akan menghancurkan
DNA sel tumor maligna. Pengobatan ini masih dalam tahap pilot
study
, dan RS. Dr. Sardjito dimasa yang akan datang diharapkan akan
menjadi counterpart penelitian Multi Nasional PhotoDynamic
Therapy
bersama sama Antoni Van Leeuwenhouk Zieknhuis di
Amsterdam dan Erasmus Medische Centrum di Rotterdam.
Penelitian kanker di Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah
Mada mengalami kemajuan pesat, terutama dalam bidang penelitian
Biomolekuler di Laboratorium Biologi Sel Bagian Histologi,
penelitian klinis pengobatan karsinoma nasopharynx dengan
kemoterapi dan radioterapi. Program penelitian ini dikenal sebagai
NPC Asialink, suatu penelitian multi national antara Universitas
Gadjah Mada, Vriye Universiteit di Amsterdam, Antoni van
Leeuwenhouk Ziekenhuis di Amsterdam, Institute Karolinska di
Swedia, Institut Gustaf Roussy di Perancis.
Sebagai rangkuman dan kesimpulan pemikiran pemikiran yang
tertuang di dalam pidato pengukuhan ini, dapat disimpulkan hal hal
sebagai berikut:

18
1. Radioterapi eksternal, brachyterapi dan internal radiasi mempunyai
peranan penting dalam penanggulangan penyakit kanker, oleh
karena kemampuan radiasi pengion yang dapat menghancurkan
tumor yang masih bersifat loko regional . Tumor Primer walaupun
sudah metastasis limfonodi dapat diatasi dan disembuhkan dengan
operasi, kombinasi dengan radiasi, atau radioterapi sebagai terapi
utama bersama kemoterapi. Akan tetapi bila sudah terjadi
penyebaran jauh ke dalam organ visceral, sangat sulit untuk
disembuhkan dengan ramalan penyakit (prognosis) yang buruk.
Oleh karena mayoritas penderita datang ke rumah sakit sudah
dalam stadium yang tidak dapat dioperasi, radioterapi merupakan
terapi utama bersama kemoterapi.

2. Kepada penderita, bila terdapat gejala-gejala yang mengarah pada
kemungkinan adanya kanker, segeralah memeriksakan pada dokter.
Semakin dini ditemukan kanker, semakin mudah diobati, dan
ramalan penyakitnya akan menjadi baik.

3. Ilmu Radioterapi, sebagai sub spesialisasi Ilmu Radiologi, perlu
pendidikan formal berstandar Internasional yang dilaksanakan di
Indonesia. Saat in baru ada satu Universitas yang melaksanakan
pendidikan formal sub spesialisi radioterapi, yaitu di Bagian
Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Oleh karena
jumlah ahli Radioterapi atau Ahli Radiologi konsultan Onkologi
masih sangat sedikit (di seluruh Indonesia hanya 64 orang) dan
harus melayani 180 juta penduduk, maka perlu menambah jumlah
pusat pendidikan radioterapi dan menambah jumlah peserta
pendidikan.

4. Perlu peranan Pemerintah Republik Indonesia, dalam hal ini
Departemen Kesehatan untuk memeratakan pelayanan Radioterapi,
terutama di luar Jawa. Untuk kawasan Indonesia Timur, rumah
sakit yang memiliki fasilitas radioterapi hanya terdapat di
Denpasar, Bali, Ujung Pandang dan Manado. Belum ada rumah
sakit dengan pelayanan radioterapi di Provinsi Papua, Nusa
Tenggara Timur dan Ambon. Di pulau Kalimantan baru akan ada
rumah sakit dengan pelayanan Radioterapi di Banjarmasin. Di
19
Pulau Sumatra hanya ada di Medan dan Palembang. Hal ini perlu
segera direncanakan dan dilaksanakan mengingat penyakit kanker
merupakan penyebab kematian no 3 setelah penyakit Infeksi dan
penyakit Jantung dan pembuluh darah.

5. Perlu peningkatan kualitas peralatan radioterapi dengan alat Linear
Accelerator dan peralatan Brachytherapi yang canggih pada pusat
pusat radioterapi yang sudah berkembang di Pulau Jawa, yang baru
memiliki alat Cobalt 60 teleterapi, terutama pada Rumah Sakit
Pendidikan.

6. Perlu peningkatan kualitas sumber daya manusia yang berkecim-
pung di dalam pelayanan radioterapi secara berkesinambungan
dengan mengikuti pelatihan pelatihan di dalam negeri dan di luar
negeri, sehingga kualitas pelayanan radioterapi mempunyai standar
yang sama dengan standar pelayanan radioterapi internasional.
Sumber daya manusia disini meliputi dokter ahli radioterapi atau
disebut sebagai Ahli Radiologi Konsultan Onkologi, physicus,
radiographer operator peralatan radioterapi, perawat, dan ahli
tehnik elektro medis yang merawat peralatan canggih radioterapi .

Kepada murid-murid saya yang sekarang menjadi dokter di
puskesmas, saya berpesan, sebagai ujung tombak pelayanan kesehatan
terdepan, bila anda menjumpai penderita dengan kecurigaan penyakit
tumor ganas, periksalah dengan teliti dan rujuklah ke rumah sakit
yang memiliki fasilitas dan tenaga yang dapat menanggulangi
penyakit kanker secara sempurna. Penundaan merujuk penderita akan
menyebabkan stadium penyakitnya meningkat, yang akan mem-
pengaruhi prognosa penyakitnya. Sarankan pemeriksaan SADARI
(periksa payu dara sendiri) dan pemeriksaan PAP Smear pada
masyarakt sekitar puskesmas anda yang masuk kelompok usia
berisiko (> 40 tahun), karena pengobatan kanker payu dara dan kanker
leher rahim yang diketemukan pada stadium dini kemungkinan
kesembuhannya mencapai 98%.
Hanya sedikit rumah sakit di Indonesia yang memiliki fasilitas
radioterapi yaitu 10 Rumah sakit di pulau Jawa dan 5 rumah sakit di
luar Jawa. Di pulau Jawa, 5 di Jakarta yaitu: RSUPN Cipto
20
Mangunkusumo, RS. Persahabatan, RS. Gatot Subroto, RS Kanker
Dharmais, RS. Pertamina, di Bandung RS. Hasan Sadikin, di
Semarang, RS. Kariadi, di Yogyakarta RS. Dr. Sardjito, di Surabaya
RS. Dr. Sutomo dan di Malang RS. Syaiful Anwar. Di luar Jawa
rumah sakit yang memiliki fasilitas radiotherapi hanya RS. Pirngadi di
Medan, RSUD Palembang, RS. Sanglah di Denpasar Bali, RS.
Wahidin Sudirohusodo di Ujung Pandang dan RS. Gunung Wenang di
Manado. Dalam waktu yang akan datang adalah RS. Dr. Margono di
Purwokerto dan RSUD di Banjarmasin. Belum ada fasilitas
radioterapi di kawasan Indonesia Timur seperti Irian, Ambon dan
Nusa Tenggara Timur.

21
KEPUSTAKAAN


Boris Prokajac, Richard Potter, Thomas Maca, Claudia Fellner,
Martina Mittbock, Ramanzali Achmadi, Wolfgang Seitz, Erich
Minar, May 22, 2000. Intra arterial Irridium 192 High Dose Rate
Brachytherapy for prophylaxis of re stenosisafter femoro
popliteal percutaneus transluminal Angioplasty: The prospective
randomized Vienna 2 Trial radiotherapy parameters, and risk
factore analysis. International Journal Radiation Oncology,
Biol, Phys
Vol 48, No4, 2000 pp 923-931. Elsevier Science
Incorporated, USA. Presented in the 41st ASTRO meeting. San
Antonia, Texas .
Burck L, Liu ET, Larrick JW, 1988. Oncogenes. An Introduction to
the concept of Cancer Genes. Springer Verlag, New York Inc.
pp 78-156
Davies MG Hagen PO, 1994. Pathology of intimal hyperplasia.
Britisjh Journal Surgery 1994, 81: 1254-1269
Dedhar S, Hannigan GE, Rak J, Kerbel RS. 1998. The extracellular
Environment and cancer. Citation from The Basic Science of
Oncology, McGraw Hill Health Profession Division, New York.
pp 197 215
Johnston KW, 1992. Femoral and Popliteal arteries. Re analyses of
result of ballon angioplasty. Radiology 1992 : 183 : 767-771
Milas L, 2000. Chemoradiation interactions, potential of newer
chemotherapeutics agents. Am Soc Clin Oncol 2000; 1092:207-
213
Perez Ca, Brady W. 1987. Principles and practice of radiation
Oncology. JB. Lippincot Company Philadelphia
Perez CA, Emami B, Nussbaum G, Sapareto S. 1987. Hyperthermia.
Citation from Perez CA, Brady LW Principles and practice of
radiation Oncology. JB Lippincot Company, Philadelphia
Powell S.N., Kachnic L.A, Anne P.R 1996 How do cells repair DNA
damage caused by Ionizing radiation? Molecular biology for
oncologist. Chapman & Hall, London, ISBN 0412712709.
Purdy J.A, Lightfoot D.A, Glasgow GP, 1987, Priniples of Radiologic
Physics, Dosimetry, and Treatment Planning. Citation from
22
Principles and practice of Radiation Oncology, JB Lippincot
Company, Philadelphia
RF. Mould. 1994 Radium Brachytherapy: Historical Review. Citation
from Brachytherapy from Radium to optimization. Edited by
RF. Mould, JJ Batterman, AA Martinez BL Speiser
Richard Potter, Erik van Limbergen, Wim Dries, Youri Popowski,
Veronique Coen, Claudia Fellner, Dietmar Georg, Kristian
Kiristis, Peter Levendag, Hans Marijnissen, Hugo Marsigilia,
Jean Jaques Mazeron, Boris Prokajac, Pierre Scaliet, Vittoto
Tamburini Dec 6, 2000. Recommendation of EVA GEC ESTRO
Working Group: prescribing, recording and reporting in
Endovascular Brachytherapy, Quality assurance equipment,
personel and education. Radiotherapy and Oncology 59 (2001)
339-360
Speiser BL, Spartling L, 1994. Remote afterloading Brachytherapy
for the Local Control of Endobrohial carcinoma . Citation from
Brachytherapy, from Radium to Optimization Edited by
Batterman JJ, Mould RF, Speiser BL, Martinez AA. Nucletron
International BV
Steel GG, 1983. The Combination of Radiotherapy and chemotherapy.
The Biologic Basis of Radiotherapy pp 239-248
Steel GG. 1997. Basic Clinical Radiobiology. Arnold, Hodder
Headline Group. Inc, London
Stuup R, Vokes EE, 1995. Advance in treatment of head and neck
tumors with radiochemotherapy. Strahler-Onkol, 1995. 171(3):
140-8
Tjokronagoro M, 2000. Concomitant use of sandwich neo adjuvant
and adjuvant chemotherapy CAP regimen + conventional
radiotherapy for treating local advance nasopharyngeal
carcinoma . Berkala Ilmu Kedokteran Vol 32, No 3 Sept 2000.
pp 201- 207
Tjokronagoro M*, & Seegenschmiedt 1989**( *Dept of Radiology
Faculty of Medicine Gadjah Mada University ** Department of
Radiation therapy, University of Erlangen Nurnberg).
Thermobiology and clinical application of interstitiel and
superficial hyperthermia in two groups of patients-A new
approach for treating malignant Tumors. Berkala Ilmu
23
Kedokteran 1989 B.I Ked XXI-4 119-58. ISSN 0126-1312.
Published by Faculty of Medicine Gadjah Mada University. pp
127-135
Tjokronagoro M, 1999. Terapi radiasi akselerasi hyperfraksionasi
kombinasi secara simultan dengan Cis-Diamminedichloro
Platinum II (Cisplatinum) pada karsinoma tak terdiferensiasi
nasofarings. Disertasi untuk memperoleh derajat Doktor dalam
ilmu kedokteran pada Universitas Gadjah Mada.
Tjokronagoro M, 2001. Basic Concept of Endovascular
Brachytherapy. A New Modality treatment for Prevention of Re
Stenosis Peripheral and Coronal Arteries. Indonesian Journal of
Clinical Epidemiology & Biostatistic
. Vol 8 N02 August 2001.
ISSN 1411-0601.pp 29-33
Tjokronagoro M, 2001. The efficacy of ajuvant chemotherapy
Cyclophosphamide + Doxorubicine (C.A.) and Loco regional
RBRT in Preventing Locoregional Reccurences and Distant
Metastasis in post modified Radical Mastectomy of Breast
Cancer. Indonesian Journal of Clinical Epidemiology &
Biostatistic
ISSN 1411-0601 pp 10-13
Tjokronagoro M, 2002. Pulse Rose Rate and High Dose Rate
Brachytherapy Microselectron Irridium 192 in Breast Cancer
After Breast Conserving Treatment (BCT) Indonesian Journal
of Clinical Epidemiology & Biostatistic
Vol 9 No1 April 2002
ISSN 1411-0601 pp 11- 17
Tripuraneni P, Giap H, Jani S 1999. Endovascular Brachytherapy for
periferal vascular disease. Sem. Radiat.Oncol 1999:9 190-202
Waksman R, Rodriguez JR, Robinson KA, 1997. Effect of
intravascular irradiation on cell proliferation, apoptosis and
vascular remodelling after ballon overstech of porcine coronary
arteries. Circulation 1997, 96:1944-1952
Wang CC, 1989. Accelerated hyperfractionation radiation therapy for
carcinoma of the Nasopharynx Tehnique and result. Cancer 63:
2461-2467
Weiss L, 1985. Principles of Metastasis. Academic Press INC,
Orlando Florida pp 96-111

Leave a Reply