Pidato Pengukuhan Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo M.sinbmvhgj

PERAN KIMIA KOMPUTASI
DALAM DESAIN MOLEKUL OBAT

UNIVERSITAS GADJAH MADA


Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar
Pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Gadjah Mada


Oleh:
Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si.
2
PERAN KIMIA KOMPUTASI
DALAM DESAIN MOLEKUL OBAT




UNIVERSITAS GADJAH MADA

Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar
Pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Gadjah Mada


Diucapkan di depan Rapat Terbuka Majelis Guru Besar
Universitas Gadjah Mada
Pada tanggal 10 Februari 2009
di Yogyakarta


Oleh
Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si.

3
Proses mendesain obat baru dan mengedarkannya ke masyarakat
merupakan proses panjang dan kompleks yang dapat memakan waktu
bertahun-tahun (5-7 tahun) dan beaya tidak sedikit (50-100 juta USD).
Hal ini menjadi tantangan bagi peneliti untuk menghasilkan strategi
dan upaya efektif dan ekonomis untuk penemuan obat baru. Salah satu
strategi yang banyak dikembangkan untuk desain molekul obat baru
adalah pemanfaatan metode kimia komputasi (computational
chemistry
). Itulah sebabnya saya memilih Pidato Pengukuhan dengan
judul
Peran Kimia Komputasi dalam Desain Molekul Obat

Pengertian Kimia Komputasi
J. L. Gay-Lussac pada tahun 1888 mengatakan We are perhaps
not far removed from the time when we shall be able to submit the
bulk of chemical phenomena to calculation
. Walaupun kimia
terutama berkait dengan sains eksperimen, John A Pople
(Northwestern University, Illinois) adalah saintis yang paling berjasa
dalam mewujudkan prediksi Gay-Lussac. Pople telah memasukkan
unsur baru di antara eksperimen dan teori yaitu eksperimen komputer
(Computer Experiment). Dalam eksperimen komputer, model masih
tetap menggunakan hasil pakar kimia teoritis, tetapi perhitungan
dilakukan dengan komputer berdasar atas suatu algoritma ("resep"),
yang ditulis dalam bahasa pemrograman. Keuntungan metode ini
adalah dimungkinkannya menghitung sifat molekul yang kompleks
dan hasil perhitungannya berkorelasi secara signifikan dengan data
eksperimen. Pople memenangkan hadiah Nobel bidang sains pada
tahun 1998 atas jasanya dalam membangun metode komputasi dari
kimia kuantum dalam mengeksplorasi sifat sistem kimia. Hadiah
Nobel tersebut dimenangkan secara bersama dengan Walter Kohn
(University of California) yang mencetuskan teori fungsional
kerapatan (Density Functional Theory, DFT). Pople dan Kohn telah
mengembangkan kimia kuantum dalam ekpslorasi sistem kimia
sebagai suatu metode yang dapat digunakan peneliti bidang kimia,
farmasi, kedokteran dan biologi.
4
Ahmed H. Zewail, dari California Institute of Technology,
Pasadena, USA, pemenang hadiah Nobel bidang kimia tahun 1999
melakukan penelitian dengan menggunakan teknik spektroskopi
femtodetik (femtosecond spectroscopy) untuk melihat perilaku
perubahan molekul selama reaksi kimia terjadi. Kajian tentang
keadaan transisi suatu reaksi kimia dapat dikaji dengan spektroskopi
femtodetik yang memiliki kemampuan analisis pada skala waktu
terjadinya reaksi (satu femtodetik = 10-15 detik). Waktu yang
diperlukan atom dalam molekul untuk melakukan vibrasi umumnya
sebesar 10-100 fs (Suzuki, 2006). Dengan spektroskopi femtodetik,
untuk pertama kalinya dihasilkan gerakan lambat tentang perubahan
energi selama reaksi berlangsung, sehingga dapat dipahami latar
belakang mekanistik hipotesis Arrhenius tentang ketergantungan
reaksi terhadap temperatur, dan juga pada rumusan yang dihasilkan
van’t Hoff. Dengan kata lain, Zewail mampu mempelajari atom dan
molekul dalam gerakan lambat –slow motion– selama reaksi.
Penelitian di bidang kimia femtodetik ini memungkinkan peneliti
bidang kimia komputasi dapat membandingkan data hasil simulasi
molekular dengan data spektroskopi femtodetik (Huang, 2006).
IUPAC memberi pengertian Kimia Komputasi sebagai disiplin
ilmu yang menggunakan metode matematika untuk menghitung sifat
molekular atau mensimulasi kelakuan sistem molekular (Waterbeemd
dkk., 1997). Ruang lingkup kimia komputasi meliputi kajian
kestabilan konformasi struktur senyawa kimia, termokimia,
spektroskopi molekular, mekanisme reaksi, potensial elektrostatik,
muatan atom, simulasi Monte Carlo dan Dinamika Molekular (Jensen,
1999).
Aplikasi kimia komputasi juga banyak digunakan bidang kimia
atmosfer, desain obat, desain katalis/biokatalis, sifat fisik simulasi
proses, struktur dan sifat polimer, sifat pelumas, dan kimia surfaktan.
Kemajuan kimia komputasi telah memberikan kontribusi besar dalam
bidang proses kimia terutama pada langkah efisiensi desain proses dan
produk baru, optimasi proses yang sedang berjalan, peningkatan
efisiensi energi, meminimalkan produksi yang menghasilkan limbah,
penyempurnaan mekanisme reaksi, pemodelan lingkungan, dan
peningkatan produksi dengan tetap mempertimbangkan bidang
kesehatan, keselamatan dan lingkungan hidup.
5
Kemajuan simulasi dan pemodelan, terutama kimia komputasi,
dapat memberikan pengaruh berarti dalam menurunkan beaya dan
waktu yang diperlukan desain proses kimia dan senyawa baru.
Pemodelan molekul yang akurat memungkinkan peneliti lebih cepat
memprediksi sifat dan spesies kimia yang terlibat dalam suatu proses
kimia. Desain katalis baru suatu proses kimia akan menaikkan
keunggulan produksi, mereduksi emisi dan limbah, dan membangun
proses kimia berkategori kimia hijau (green chemistry). Pemodelan
dan simulasi akan memainkan peranan penting dalam pengembangan
teknologi baru dalam produksi dan desain material/produk.
Simulasi komputer membutuhkan suatu metode akurat dalam
memodelkan sistem yang dikaji. Simulasi sering dilakukan dengan
kondisi yang sangat mirip dengan eksperimen, sehingga hasil
perhitungan kimia komputasi dapat dibandingkan secara langsung
dengan eksperimen. Jika hal ini terjadi, maka simulasi bersifat sebagai
alat yang sangat berguna, bukan hanya untuk memahami dan
menginterpretasi data eksperimen dalam tingkat mikroskopik, tetapi
juga dapat mengkaji bagian yang tidak dapat dijangkau secara
eksperimen, seperti reaksi pada kondisi tekanan sangat tinggi atau
reaksi yang melibatkan gas berbahaya. Sistem solvasi kation dalam
pelarut air, amoniak (Pranowo dan Rode, 1999; Pranowo dkk., 2006)
dan campuran air-amoniak (Pranowo dan Rode, 2000; Pranowo dan
Rode., 2001; Pranowo, 2003) telah dikaji dengan teknik simulasi
Monte Carlo dan menghasilkan informasi tentang kestabilan sistem
solvasi kation dan solvasi preferensial. Penelitian tentang sistem
solvasi kation dalam pelarut air dapat menjelaskan fenomena ionic
pump
pada membran sel. Energi hidrasi K+ yang lebih rendah
dibandingkan dengan Na+ menyebabkan K+ lebih mudah melepaskan
molekul air yang mengelilinginya dan masuk ke dalam K-channel
(Tongraar dkk., 1998). Hal ini memberikan alternatif penjelasan
tentang selektivitas K+ dalam saluran sel yang oleh McKinnon dkk.,
dijelaskan dari sisi rigiditas atom oksigen karbonil dalam saluran sel
yang hanya optimal dalam mengikat K+ daripada ion Na+ yang meiliki
jejari lebih kecil (Doyle dkk., 1998).

6
Kimia Komputasi dalam Pendidikan Kimia
Ada beberapa alasan mengapa kimia komputasi penting untuk
pembelajaran kimia. Peserta didik memerlukan belajar untuk berfikir
seperti molekul berpikir. Untuk melakukan ini peserta didik
memerlukan upaya melihat apa yang molekul lihat, dan merasa
apa yang dirasakan molekul. Model memberikan gambaran paling
baik dan secara langsung dapat menggambarkan dunia molekular.
Perangkat lunak kimia komputasi seperti HyperChem (www.
hypercub.com
) memberikan fasilitas memadai untuk melihat bentuk
molekul, menikmati vibrasi ikatan antar atom yang terekam sebagai
spektra infra merah, dan dinamika perubahan struktur molekul akibat
pengaruh sistem reaksi. VSEPR (Valence Shell Electron Pair
Repulsion)
dapat memodelkan bentuk molekul, dan orbital molekul
Hoeckel mampu memprediksi tingkat energi ikatan adalah sebagian
dari upaya mengubah teori ke dalam prediksi kimia. Metode kimia
komputasi memberikan hasil pengujian yang jauh lebih memadai dari
prediksi teoritis. Model mudah untuk digunakan, tidak mahal dan
aman (Rode dkk., 2007).
Apakah pemodelan molekul harus menggantikan kimia
eksperimental? Tentu saja tidak. Tujuan akhir kimia adalah
menghasilkan senyawa yang berguna bagi kehidupan, tidak akan
terubah dengan perkembangan pemodelan molekul. Kemampuan
dalam pemodelan molekul akan memperpendek waktu dan mereduksi
beaya yang diperlukan untuk mensintesis suatu senyawa. Pada tingkat
praktis kita ingin belajar sintesis dan analisis yang banyak bergantung
pada ketrampilan/skill. Pada tingkat teoritis intelektual, kita ingin
mengetahui aturan yang menggambarkan perilaku kimia.
Pendidikan kimia modern memerlukan ketrampilan praktis dalam
eksperimen, selain itu juga memerlukan pemahaman terhadap
pemodelan molekul (Lipkowitz and Boyd, 2002).
Seberapa lama kita harapkan perhitungan kimia komputasi akan
selesai? Untuk menjawab pertanyaan ini, diperlukan pemahaman
tentang keakuratan metode kimia komputasi yang digunakan,
besarnya sistem kimia yang dimiliki, dan kinerja komputer yang
digunakan. Kimia komputasi digunakan untuk menjelaskan beragam
sistem kimia dengan kompleksitas yang sangat luas. Tiga metode
7
kimia komputasi yang sering digunakan adalah ab initio, semiempiris
dan mekanika molekular. Metode ab initio digunakan untuk
memprediksi sifat sistem kimia yang melibatkan jumlah atom yang
kecil, sementara metode semiempiris mampu melakukan perhitungan
sistem kimia lebih besar. Sistem kimia yang terdiri dari jutaan atom,
masih dapat dianalisis menggunakan metode mekanika molekular.
Kemampuan perhitungan dengan metode kimia komputasi bergantung
juga pada kemampuan komputer melakukan perhitungan. Untuk
mendapatkan perhitungan efisien, dikembangkan metode hibrid
QM/MM (Quantum Mechanics/Molecular Mechanics hybrid) yang
mampu menghitung secara teliti sisi aktif dari suatu sistem kimia
karena dihitung secara mekanika kuantum, sedangkan bagian sistem
kimia yang jumlahnya besar dan tidak mengalami perubahan terlalu
besar dihitung dengan metode Mekanika Molekuler. Teknik QM/MM
banyak digunakan untuk mengkaji interaksi obat dengan reseptor
dalam docking molekular dengan cara penerapan perhitungan QM
pada sisi interaksi aktif, dan MM pada bagian reseptor yang tidak
berinteraksi aktif (Hofer dkk., 2004).

Ruang Lingkup Kimia Komputasi
Pemodelan molekular (molecular modeling) adalah teknik
menginvestigasi struktur dan sifat molekular menggunakan kimia
komputasi dan teknik visualisasi grafis dalam upaya menghasilkan
gambaran tiga dimensi yang teliti dari suatu sistem kimia.
Perkembangan komputer grafis sangat membantu analisis dan
visualisasi interaksi molekular sistem kimia sehingga hampir semua
jurnal ilmiah kimia dilengkapi dengan hasil visualisasi molekul sistem
kimia yang dijadikan obyek penelitian.
Informasi kimia (Chemical Informatics) merupakan aplikasi
teknologi komputer pada semua bidang kimia. Bidang yang banyak
menggunakan teknik informasi kimia adalah industri obat. Peneliti
informasi kimia berhadapan dengan data sangat besar sehingga perlu
dibuat sistem informasi yang membantu kimiawan untuk memprediksi
sifat kimia senyawa. Teknik ini serupa dengan yang telah dilakukan
oleh Mendeleev ketika berhasil menetapkan posisi dan sifat unsur
yang belum diketahui pada tabel periodik unsur. Penerapan teknologi
8
informasi pada informasi kimia telah membantu ahli kimia
mengorganisir dan menganalisis data ilmiah yang tersedia, dalam
rangka menghasilkan senyawa dan proses yang baru (Manly dkk.,
2001)
Bidang informasi kimia menjadi sangat penting beberapa tahun
terakhir ini seiring dengan aktivitas perusahaan obat dan organisasi
penelitian ilmu hayati memberikan perhatian khusus dari genomik ke
proteomik dan teknik informasi terintegrasi. Penerapan Kimia
kombinatorial (Combinatorial Chemistry) dan High-Throughput
Screen (HTS)
memberikan kemajuan sangat cepat pada penelitian
kimia. Perusahaan yang bergerak pada bidang informasi kimia
menggabungkan simulasi molekular dan teknik analisis data dengan
dukungan visualisasi grafis berkualitas tinggi untuk mendapatkan
hasil yang memuaskan (Urban dkk., 2008).
Peneliti yang bekerja pada infomasi kimia harus berkonsentrasi
pada bidang kimia komputasi dan pemodelan molekul, pencarian dan
pengkodean struktur kimia, dan visualisasi data kimia. Hal ini sangat
terbantu dengan pengkodean grafis komputer yang sangat pesat
kemajuannya sehingga menghasilkan penelitian handal di bidang
tersebut. Metode dan perangkat yang diperlukan dalam bidang
informasi kimia adalah QSAR/QSPR (Quantitative Structure Activity
Relationship/Quantitative Structure Property Relationship)
, algoritma
genetik, statistik, analisis data, teknik visualisasi, CML (Chemically-
Aware Web Language
), Web Services dan Kimia Komputasi/
Pemodelan molekul (Raha, 2007).

Peran Kimia Komputasi dalam bidang Desain Molekul Obat
Metode in vitro dan in vivo lazim digunakan dalam proses
penemuan obat. Komputer menawarkan metode in silico, -suatu
metode yang menggunakan kemampuan komputer dalam rancang
obat- sebagai komplemen dari in vitro dan in vivo. Kemampuan
komputasi yang meningkat secara eksponensial merupakan peluang
mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat baru.
Desain obat merupakan proses iterasi dimulai dengan penentuan
senyawa yang menunjukkan sifat biologi penting dan diakhiri dengan
langkah optimasi, baik dari profil aktivitas maupun sintesis senyawa
9
kimia. Tanpa pengetahuan lengkap tentang proses biokimia yang
bertanggungjawab terhadap aktivitas biologis, hipotesis desain obat
pada umumnya didasarkan pada pengujian kemiripan struktural dan
pembedaan antara molekul aktif dan tak aktif (Leach, 2001).
Kombinasi antara strategi mensintesis dan uji aktivitasnya menjadi
sangat rumit dan memerlukan waktu yang lama untuk sampai pada
pemanfaatan obat. Dengan kemajuan di bidang kimia komputasi,
peneliti dapat menggunakan komputer untuk mengoptimasi aktivitas,
geometri dan reaktivitas, sebelum senyawa disintesis secara
eksperimental. Hal ini dapat menghindarkan langkah sintesis suatu
senyawa yang membutuhkan waktu dan biaya mahal, tetapi senyawa
baru tersebut tidak memiliki aktivitas seperti yang diharapkan.
Keberadaan komputer yang dilengkapi dengan aplikasi kimia
komputasi, memungkinkan ahli kimia komputasi medisinal
menggambarkan senyawa obat secara tiga dimensi (3D) dan
melakukan komparasi atas dasar kemiripan dan energi dengan
senyawa lain yang sudah diketahui memiliki aktivitas tinggi
(pharmacophore query). Berbagai senyawa turunan dan analog dapat
disintesis secara in silico atau yang sering diberi istilah senyawa
hipotetik (Zoumpoulaki dan Mavromoustakos, 2005). Aplikasi
komputer melakukan kajian interaksi antara senyawa hipotetik dengan
reseptor yang telah diketahui data struktur 3D secara in silico. Kajian
ini dapat memprediksi aktivitas senyawa-senyawa hipotetik dan
sekaligus dapat mengeliminasi senyawa-senyawa yang memiliki
aktivitas rendah. Prediksi toksisitasnya secara in silico juga dilakukan
dengan cara melihat interaksi senyawa dengan enzim yang
bertanggung jawab terhadap metabolisme obat. Hasilnya adalah
usulan senyawa yang siap disintesis dan diyakini mempunyai aktivitas
tinggi dibandingkan dengan senyawa yang telah dikenal. Jumlah
senyawa yang diusulkan biasanya jauh lebih sedikit dibandingkan
penemuan obat secara konvensional. Hal inilah yang menjadi
keunggulan dari studi kimia komputasi dalam menemukan obat baru.
Dua metode yang saling melengkapi dalam penggunaan
komputer sebagai alat bantu penemuan obat, adalah ligand-based drug
design
(LBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan ligan yang sudah
diketahui, dan structure-based drug design (SBDD) yaitu rancangan
obat berdasarkan struktur target yang didasarkan pada struktur target
10
reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu
senyawa di dalam tubuh. LBDD memanfaatkan informasi sifat
fisikokimia senyawa aktif sebagai landasan mendesain senyawa baru.
Metode LBDD yang lazim digunakan adalah pharmacophore
discovery
, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA/QSAR), dan
docking molekular (molecular docking). Pharmacophore discovery
merupakan metode pencarian kesamaan sifat fisikokimia, seperti sifat
elektronik, hidrofobik dan sterik dari senyawa-senyawa yang
dilaporkan aktif. Langkah selanjutnya adalah menggambarkan struktur
3D yang menggabungkan sifat gugus-gugus maupun bagian senyawa
yang diduga bertangungjawab terhadap aktivitasnya (pharma-
cophore
). QSAR memadukan statistika dengan sifat fisikokimia
senyawa yang diprediksi dengan bantuan komputer untuk menurunkan
suatu persamaan yang digunakan memprediksi aktivitas suatu
senyawa (Istiyastono dkk., 2003; Pranowo dkk., 2007; Yuliana dkk.,
2004). Prediktor yang digunakan dalam studi QSAR diperoleh dari
hasil pengukuran (measurable) seperti kerapatan, energi ionisasi, titik
didih, massa molekul, momen dipol, tetapan keasaman dan
lipofilisitas. Kimia komputasi banyak memberikan keuntungan dalam
studi QSAR karena dapat menghasilkan prediktor yang diperoleh dari
perhitungan (calculated) antara lain muatan atom netto, beda energi
HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) dan LUMO (Lowest
Unoccupied Molecular Orbital)
, polarizabilitas, luas area, volume
molekular, dan refraktivitas molar (Hansch, dkk., 2002). Perangkat
lunak Gaussian (www.gaussian.com) atau Turbomole (www.
turbomole. com
) merupakan dua di antara banyak perangkat lunak
kimia komputasi handal untuk penentuan sifat molekular sistem
kimia.
Perkembangan lanjut dari QSAR adalah 3D-QSAR atau
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). CoMFA
merupakan metode 3D-QSAR yang menggunakan teknik hubungan
kuantitatif antara aktivitas biologis dari sekelompok senyawa deret
homolog dengan sifat tiga dimensinya yang berkait dengan sifat
elektronik dan sterik. Dalam metode CoMFA, efek sterik,
elektrostatik, luas permukaan, hidrofobisitas dan ikatan hidrogen dari
molekul dihubungkan pada deskripsi molekular spesifik (Paulino,
2008). Pelopor perkembangan 3D-QSAR adalah Marshall yang telah
11
mengkomersialkan pendekatan analog aktif ini, dan beberapa teknik
desain obat lain dalam program pemodelan molekul bernama SYBYL
(www.tripos.com/sybyl/).
SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein target
untuk mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa obat.
Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang
diharapkan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki
aktivitas biologis. Struktur protein target dapat dimodelkan dari data
struktur kristalnya (www.rscb.org) ataupun hasil analisis nuclear
magnetic resonance,
NMR (nuclear magnetic resonance) maupun
data genomic (bioinformatics).
Paul Ehrlich (abad 19) menghipotesiskan bahwa semua obat
harus bergabung dengan suatu reseptor sedemikian hingga terjadi efek
yang diinginkan. Hipotesis ini telah menyebabkan perubahan cara
berpikir dunia kedokteran. Karena jasa-jasanya inilah maka Paul
Ehrlich sering disebut sebagai Father of Pharmacotherapy. Dengan
teori Magic Bullets, molekul obat disamakan seperti roket yang
setelah ditembakkan mencari mangsanya (reseptor) dan menimbulkan
efeknya (Lewis, 2006). Hal ini menjadi dasar filosofi dari docking
molekular yang didasarkan pada pemanfaatan informasi struktur target
maupun sifat fisikokimia ligan untuk melakukan uji interaksi senyawa
obat pada prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan informasi yang
diperoleh dirancang senyawa baru yang diharapkan lebih aktif dari
senyawa-senyawa yang telah tersedia. Fleksibilitas protein dan
interaksinya dengan suatu senyawa dianalisis dengan mengaplikasikan
simulasi Molecular Dynamics (MD), yaitu simulasi yang menganalisis
perubahan struktur suatu senyawa sebagai fungsi waktu berdasarkan
parameter-parameter tertentu (Trieb dkk., 2004).
Prinsip dasar kimia medisinal adalah aktivitas biologi
bergantung pada posisi tiga-dimensi dari gugus fungsi yang spesifik
(farmakofor). Kecanggihan dalam menyusun model matematika yang
diikuti dengan kemampuan komputer yang semakin cepat dan mudah
digunakan, telah memungkinkan untuk mendapatkan sifat spesifik
senyawa obat yang telah dikenal, dan selanjutnya digunakan untuk
memprediksi senyawa obat dengan aktivitas yang lebih tinggi. High
throughput screen (HTS)
merupakan metode penemuan molekul obat
baru yang didasarkan pada otomatisasi proses skrining. Jika
12
dikombinasikan dengan penyediaan ekstrak oleh kimia medisinal dan
kimia kombinatorial maka HTS akan mampu menghasilkan lead
compounds
dengan cepat dan efisien.
Penelitian lain yang akan mempunyai dampak cukup besar
terhadap dunia pengobatan ialah proyek Penelitian Genom Manusia.
Jika seluruh genom manusia telah selesai diteliti, maka kita akan
mempunyai peta genom manusia dan berbagai penyakit herediter akan
diketahui dasar genetiknya. Bilamana hal ini telah dicapai, maka kita
akan memasuki fase cara pengobatan baru, yaitu Terapi Gen
(Schmidt-Wolf dkk., 1994).
Perkembangan program pemodelan molekul dan aplikasinya
dalam penelitian farmasi dikenal dengan desain obat terbantukan
komputer (Computer-Assisted Drug Design, CADD) atau desain
molekular terbantukan computer (Computer-Assisted Molecular
Design (CAMD
). Cara ini dapat diterapkan jika telah diketahui
struktur molekul reseptor secara tiga-dimensi, cara kerja obat pada
taraf molekuler, cara bergabungnya dan peran berbagai kekuatan
interaksi fisik dan kimia terhadap penggabungan kompleks reseptor-
agonis (Chen dkk., 2005).
Teknik yang diciptakan oleh ahli komputer yang tertarik dalam
intelegensi artifisial telah diterapkan pada kebanyakan kegiatan
perancangan obat pada tahun belakangan ini. Metode ini dikenal
dengan nama de Novo atau rancangan obat rasional (rational drug
design
). Skenario umumnya adalah beberapa sisi aktif diidentifikasi
dan dilanjutkan melihat struktur molekular yang akan berinteraksi
dengan sisi aktif tersebut agar dapat menentukan fungsi atau aktivitas.
Hal ini berbeda dengan yang dilakukan oleh ahli kimia dengan cara
mencoba ratusan bahkan ribuan kemungkinan dengan metode kimia
komputasi mekanika molekular. Dalam metode ini hasil mekanika
molekular diintegrasikan ke dalam program intelegensi artifisial yang
mencoba sejumlah kecil kemungkinan terprediksi secara otomatis.
Sejumlah teknik untuk mengambarkan bagian intelegen dari operasi
ini sangatlah luas dan tidak mungkin untuk membuat generalisasi
implementasi program ini (Postic dan Girard, 2008).
Desain obat tidak hanya desain ligan, tetapi juga farmakokinetik
dan toksisitas yang pada umumnya di luar kemampuan untuk didesain
dengan bantuan komputer. Namun demikian, perangkat khemometri
13
yang dilengkapi desain eksperimental dan statistik mutivariat dapat
membantu merencanakan dan mengevaluasi farmakokinetik dan
toksikologi eksperimental.

Tantangan Kimia Komputasi di masa depan
Kimia komputasi dapat membantu dalam bidang desain dan
optimasi proses yang baru atau proses yang sedang berjalan maupun
optimasi produk. Kimia komputasi dapat mereduksi biaya
pengembangan, meningkatkan efisiensi energi, dan daya guna
lingkungan, sehingga menaikkan produktivitas dan keuntungan.
Walaupun kimia komputasi dapat diterapkan pada bidang industri,
tetapi masih punya keterbatasan. Hal ini disebabkan karena
keterbatasan skala permasalahan industri yang dapat dimodelkan, juga
adanya kesulitan dalam validasi dan kesesuaian hasil pemodelan
molekul. Hambatan lain adalah menghasilkan perangkat lunak
komersial yang dengan mudah digunakan oleh masyarakat.
Keterbatasan ini disebabkan karena kualifikasi masyarakat pengguna
yang masih kurang, jumlah peminat yang sedikit, dan kurangnya
publikasi informasi dan pendidikan tentang keuntungan penggunaan
kimia komputasi dalam bidang yang digeluti masing-masing individu.
Idealnya, kimia komputasi mempunyai sifat (1) dapat diterapkan
pada sistem yang bervariasi, yaitu berlaku untuk sistem yang besar,
waktu operasi yang panjang, sistem cairan atau padatan, (2) Fleksibel,
dapat dijalankan pada berbagai platform komputasi (perangkat keras)
dan perangkat lunak, dan didukung oleh visualisasi grafis yang
memadai, (3) Kemampuan tinggi, mampu dijalankan pada desktop
atau platform komputasi paralel berbiaya murah, (4) Mudah
digunakan, mekanisme penggunaan yang sederhana dan sistem yang
canggih untuk dapat digunakan oleh pengguna dengan kemampuan
rata-rata, (5) Validasi eksperimental, hasil perhitungan komputasi
divalidasi secara eksperimental, (6) Termasuk dalam kurikulum
pendidikan, yaitu dapat diberikan pada S1, S2 maupun S3 melalui
kuliah dan praktikum.
Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer adalah
keberadaan aplikasi kimia komputasi yang memadai dan lengkap.
Salah satu aplikasi kimia komputasi yang cukup memadai untuk
14
penemuan obat adalah Molecular Operating Environment (MOE)
yang dikembangkan Chemical Computing Group (www.
chemcomp.com). MOE selain menawarkan fasilitas yang cukup
lengkap juga user-friendly sehingga cocok digunakan dalam
pembelajaran. Hanya saja aplikasi kimia komputasi yang user-friendly
biasanya mahal sehingga alasan efisiensi biaya tidak lagi relevan.
Sebagai contoh, biaya lisensi untuk penggunaan akademis (non
komersial) sekitar 2000 US dollar pertahun. Perangkat lunak semacam
ini sangat sesuai jika pengelolaannya dapat terpusat di universitas
sehingga peneliti dari berbagai disiplin ilmu dapat memanfaatkan
secara maksimal.
Di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi kimia
komputasi berbasis open source maupun yang menawarkan free
academic license
. Hanya saja aplikasi-aplikasi tersebut seringkali
tidak user-friendly dan untuk memanfaatkannya membutuhkan
kemampuan penguasaan komputer yang lebih baik misalnya dengan
tuntutan penguasaan sistem operasi LINUX. Pada umumnya aplikasi-
aplikasi tersebut seringkali fokus pada satu topik sehingga tidak cukup
lengkap digunakan secara komprehensif, misalnya NAMD
(www.ks.uiuc.edu/Research/namd/), sebuah aplikasi untuk Molecular
Dynamics; Visual molecular dynamics (VMD; www.ks.uiuc.edu/
Research/vmd/) untuk visualisasi molekul baik tunggal maupun
trajectory hasil studi Molecular Dynamics; ArgusDock
(www.arguslab.com) untuk analisis docking molekular; GAMESS
(www.uiowa.edu/~ghemical/gtk-gamess.shtml) untuk minimisasi
energi; dan ACD/labs ChemSkecth (www.acdlabs.com) untuk
menggambar struktur kimia.
Pemanfaatan High-Performance Computing (HPC) dalam
bidang kimia komputasi melibatkan permasalahan pengembangan
arsitektur komputer paralel, sistem perangkat lunak dan aplikasinya
(Catlow dan Woodley, 2006). Simulasi mekanika kuantum sangat
bermanfaat untuk simulasi molekular yang memerlukan akurasi yang
tinggi. Kendala yang dihadapi adalah waktu operasi yang lama jika
molekul yang dianalisis mempunyai jumlah atom besar. Kajian kimia
komputasi yang terbantu dengan ketersediaan HPC adalah simulasi
dinamika molekular, informasi kimia, dan docking molekular yang
pada umumnya memerlukan visualisasi grafis dari interaksi antar
15
molekul. Hal inilah yang akan menjadi tantangan para peneliti
pemodelan molekul.
Salah satu kegiatan dalam proyek INHERENT (Indonesian
Higher Education Network) UGM adalah i-HPC (Inherent-High
Performence Computing
) yang merupakan portal kolaborasi riset
berbasis komputasi paralel berunjuk kerja tinggi. Aplikasi komputasi
digital tersebut antara lain: aplikasi di bidang rekayasa semikonduktor,
desain seri protein, pemodelan DNA, simulasi syaraf manusia,
bioteknologi, bioinformatik, digital signal processing, pengelolaan
informasi geografis, dan lain-lain. Aplikasi ini dapat menekan biaya
riset high end, selain dapat menghasilkan produk riset bertaraf
internasional. Manfaat yang diperoleh adalah dapat meningkatkan
rekognisi negara Indonesia di dunia Internasional.
Peluang kerjasama antar peneliti lintas bidang seperti kimia
komputasi, kedokteran, farmasi, biologi, ahli sintesis dan teknik
kimia, dan institusi pendidikan tingkat menengah (SMA), merupakan
faktor dominan dalam memanfaatkan kemudahan yang ditawarkan
oleh kimia komputasi dalam memprediksi senyawa baru yang
mempunyai potensi sebagai obat dengan harga jual yang kompetitif.

16
DAFTAR PUSTAKA

Catlow, R., Woodley, S.M., 2006, High Performance Computing in
Materials Chemistry, J.Mater.Chem., 16, 1883
Chen, B., Lei, Z., Li, Q., Li, C., 2005, Application of CAMD in
Separating Hydrocarbons by Extractive Distillation, Am. Inst.
Chem. Eng.
, 51, 3114.
Doyle, D.A., Cabral, J.M., Pfuetzner, R.A., Kuo, A., Gulbis, J.M.,
Cohen, S.L., Chait, B.T., MacKinnon, R., 1998, The Structure of
the Potassium Channel: Molecular Basis of K+ Conduction and
Selectivity, Science, 280, 69.
Hansch, C., Hoekman, D., Leo, A., Weininger, D., Selassie, C. D.,
2002, Chem-Bioinformatics: Comparative QSAR at the
Interface between Chemistry and Biology, Chem.Rev., 102, 783.
Hofer, T.S., Tran, H.T., Schwenk, C.F., Rode, B.M., 2004, Recent
Developments and Challenges in Chemical Simulations,
J. Comput. Chem., 25, 211.
Huang, W., Qian, W., and El-Sayed, M.A., 2006, Gold Nanoparticles
Propulsion from Surface Fueled by Absorption of Femtosecond
Laser Pulse at Their Surface Plasmon Resonance,", J. Am.
Chem. Soc., 128
, 13330.
Istiyastono, E.P., Martono, S., Tahir, I., Pranowo, H.D., 2003,
Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis of
Curcumin and Its Derivatives as GST Inhibitors Based on
Computational Chemistry Calculations, Indo. J. Chem, 3, 179.
Leach, A.R., 2001, Molecular Modelling, Principle and Applications,
edisi-2, Pearson Education EMA, London.
Lewis, L.D., 2006, 21st Century Magic Bullets and Changing
Paradigms, Br. J. Clin. Pharmacol., 62, 1.
Lipkowitz K.B., Boyd, D.B. (Editors), 2002, Reviews in
Computational Chemistry, Vol 8., John Wiley & Sons, New
Jersey, USA.
Manly, C. J., Louise-May, S., and Hammer, J.D., 2001, The Impact of
Informatics and Computational Chemistry on Synthesis and
Screening, Drug Discovery Today, 6, 1101.
Paulino M., Alvareda, E.M., Denis, P.A., Barreiro, E.J., da Silva
S.G.M., Dubin, M., Gastell, C., Aguilera, S., Tapia, O., 2008,
17
Studies of Trypanocidal (Inhibitory) Power of Naphtho-
quinones: Evaluation of Quantum Chemical Molecular
Descriptors for StructureActivity Relationships, Euro. J. Med.
Chem.
, 43, 2238.
Postic, C., Girard, J., 2008, Contribution of De Novo Fatty Acid
Synthesis to Hepatic Steatosis and Insulin Resistance: Lessons
from Genetically Engineered Mice, J. Clin. Invest., 118, 829.
Pranowo H.D., Mudasir, Kusumawardani C., Purtadi S., 2006, The
Structure of Co2+ in Liquid Ammonia: Monte Carlo Simulation
including Three-Body Correction, Chem. Phys., 324, 573
Pranowo, H.D., Rode, B.M., 2000, Simulation of Preferential Cu2+
Solvation in Aqueous Ammonia Solution by Means of Monte
Carlo Method Including Three-Body Correction Function
Terms, J. Chem. Phys., 112, 4212.
Pranowo, H.D., Rode, B.M., 2001, Preferential Cu2+ Solvation in
Aqueous Ammonia Solution of Various Concentrations, Chem.
Phys.
, 263, 1.
Pranowo, H.D., 2003, Monte Carlo Simulation of CuCl2 in 18.6%
Aqueous Ammonia Solution, Chem. Phys., 291, 53.
Pranowo, H.D., Rode, B.M., 1999, Solvation of Cu2+ in Liquid
Ammonia: Monte Carlo Simulation Including Three-Body
Corrections, J. Phys. Chem. A, 103, 4298.
Pranowo, H.D., Tahir, I., Ajidarma W., 2007, Quantitative
Relationship of Electronic Structure and Inhibitation Activity of
Curcumin Analogs on Ethoxyresorufin o-Dealkylation (EROD)
Reaction, Indo. J. Chem., 2, 55.
Raha K, Peters M.B., Wang B., Yu N., Wollacott A.M., Westerhoff
L.M., Merz K.M. Jr., 2007, The Role of Quantum Mechanics in
Structure-Based Drug Design, Drug Discov. Today., 12, 725.
Rode, B.M., Hofer, T.S., Kugler, M.D., 2007, The Basic of
Theoretical and Computational Chemistry, Wiley-VCH Verlag
GmbH & Co., KGaA, Weinheim.
Schmidt-Wolf, I.G.H., Huhn, D., Neubauer, A., Wittig., B., 1994,
Interleukin-7 Gene Transfer in Patients with Metastatic Colon
Carcinoma, Renal Cell Carcinoma, Melanoma, or with
Lymphoma, Human Gene Therapy, 5, 1161.

18
Suzuki, T., 2006, Femtosecond Time-Resolved Photoelectron
Imaging, Ann. Rev. Phys. Chem., 57, 555.
Tongraar, A., Liedl, K.R., Rode, B.M., 1998, Born-Oppenheimer Ab
Initio QM/MM Dynamic Simulation of Na+ and K+ in Water:
Structure Making to Structure Breaking Effects, J.Phys.Chem.A,
102, 10340
Trieb, M., Rauch, C., Wellenzohn, B., Wibowo, F., Loerting, T.,
Mayer, E., Liedl, K.R., 2004, Daunomycin Intercalation
Stabilizes Distinct Backbone Conformations of DNA, J. Bio.
Struc. and Dynamics.
, 21, 713.
Urban D.J., Zheng W., Goker-Alpan O., 2008, Optimization and
Validation of Two Miniaturized Glucocerebrosidase Enzyme
Assays for High Throughput Screening, Comb. Chem. High
Throughput Screen
, 11, 817.
van de Waterbeemd, H., Carter, R.E., Grassy, G., Kubinyi, H., Martin,
Y.C., Tute, M.S., Willett, P., 1997, Glossary of Terms Used in
Computational Drug Design (IUPAC Recommendations 1997)
,
1137.
Yuliana, Pranowo, H.D., Jumina, Tahir, I., 2004, Analysis of
Quantitative Electronic Structure Activity Relationships
Antimutagenic Benzalaceton Derivatives by Principle
Component Regression Approach, Indo. J. Chem., 4, 68-75.
Zoumpoulaki, P., Mavromoustakos T., 2005, Seeking the Active Site
of the AT1 Receptor for Computational Docking Studies, Drug
Design Rev.
, 2, 53
19
BEBERAPA CONTOH VISUALISASI HASIL PEMODELAN


Ikatan Zn2+ dengan eter mahkota
Planetary gear
Bz16C5


Hasil docking Endonuclease I-PpoI Struktur protein GRP94 hasil
(1EVX) with DNA (1A73).
docking


Selektivitas dari saluran KcsA
3D-QSAR dari CYP450cam
dengan CoMFA

Leave a Reply